Fasting And Cancer: Serdanîna Molecular Meksîkolojîk û Serkûpêk

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino û Valter D. Longo

Abstract | Hêza neheqiyê ya hucreyên nerazîbûnê yên nerazîbûnê û girêdayîbûna wan li ser metabolîteyên taybetî têne çêkirin. Tendurî û rojgirtinê-dîktên derxistin (FMDs) di faktorên mezinbûnê de di guhertinên faktorên mezin de û di asta metabolîtan de, enerjiya hilberînan dikare dikare kapasiyên kanserên kansê kêm bikin û ji bo bandor û bijîn û bandorên kanserên çêtir dike. Herweha, rojbûn, an jî FMD jî berxwedana li kemotêrapî di normalê de lê belê hucreyên kansera ne û bi destûra normal normal dibe, ku dibe ku alîkarî ji bo bandorên tedawî û bandorên tehlîdê yên tehlîdanê yên tedawî bibin. Dema ku rojgirtî ji hêsanê ve zehmet e, hemî lêkolînên heywan û klînîk ên nîşan dide ku cycles of low-calorie FMDs meriv û ewleh in. Hinek ceribandinên klînîk bi bandorkirina fastkirina anjewendiya FMDs ve dike ku bûyerên dijwar ên xirabtirîn û li ser bandorên bandor ên bandor. Em pêşniyaz dikin ku tevhevhevkirina FMDs bi kemototîpî, dermanî an jî dermanên din ên ku stratejiyeke dilsoz dike ku ji bo bandorkirina dermankirinê zêde dibe, pêşniyariya berxwedana berbiçav bikin û bandorên cûdê kêm bikin.

Faktorên tenduristî û jiyanî yên têkildar faktorên bingehîn ên xetera pêşveçûna kanserê ne, with certain cancers being more dependent on dietary habits than others1�9 . Consistent with this notion, obesity is estimated to account for 14% to 20% of all cancer-related mortality in the United States7 , leading to guidelines on nutrition and physical activity for reducing the risk of developing cancer6 . In addition, given the emerging propensity of cancer cells, but not of normal tissues, to disobey anti-growth signals (owing to oncogenic mutations)10 and their inability to properly adapt to fasting conditions11,12, there is growing interest in the possibility that certain calorie-limited diets could also become an integral part of cancer prevention and, perhaps, of cancer treatment as a means to increase efficacy and tolerability of anticancer agents11�13.

Her çend di deh salên borî de me di dermankirina penceşêrê de şahidê guhertinên nedîtî û pêşkeftinên berbiçav bûn14,15, pêdivîyek girîng ji bo nêzîkatiyên bi bandortir û, belkî, dermanker ji bo tumoran heye, lê di heman demê de, û ya herî girîng jî, ji bo stratejiyên ji bo kêmkirina alî heye. bandorên dermankirinên penceşêrê15,16. Pirsgirêka bûyerên neyînî yên dermankirinê (TEAEs) yek ji astengên sereke di onkolojiya bijîjkî de ye15,16. Di rastiyê de, gelek nexweşên bi penceşêrê re bandorên alî yên akût û/an dirêj ên dermankirinên penceşêrê dikin, ku dibe ku hewceyê nexweşxaneyê û dermankirinên êrîşkar (wekî antîbiyotîk, faktorên mezinbûna hematopoietic û veguheztina xwînê) û bi kûrahî bandorê li kalîteya jiyana wan dike (mînak, kemoterapî neuropatiya derdor)16. Ji ber vê yekê, stratejiyên kêmkirina jehrê bi bandor têne garantî kirin û tê pêşbînîkirin ku bandorek mezin a bijîjkî, civakî û aborî hebe15,16.

Hêzên tendurustî yên tendurustî yên ku ji bo dabeşkirina hêdî û pergala gelemperî tête parastin ku li hemberî tawanbarên zextî yên ji dermanên anticaran ve têne parastin, lêgerîna cûrên kanserên cûrbekirê ji van dermanan11,12,17 biparêzin. Ev lêgerîn tê wateya ku merivê meydana yekane dibe ku dibe ku alîkariyên cûda û hebên girîng ên girîng ên tedawiya kanseriyê bikin.

Di vê gotara gotinan de, em ramanên biyolojîk bi awayekî tedawî an tedawîkirina karûbarên dermanan (FMDs) bi kar tîne ku ji bo TEAEs jî bikişînin lê herweha ji bo pêşîlêgirtinê û kanser bikin. Em herweha cavebatên nêzîkatiya vê experimental 18,19 û xwendekarên klînîk ên berdewam ên ku di rojnameya rojavayî de an jî DYA'yê bi kansera kansê re têne dayîn.

Bersiva Rojî ya Pergalê & Hucreyê

Hêvîbûna rojavê di çalakiyê de rêyên gelek metabolîk ên ku bi veguhertina rêbazên enerjiyê û metabolîtên hilberîna çavkaniyên karker ve têne vekirî têne belavkirin ji hêla tissue ve tête û beşek ji pişkiyê ve. Guherînên di asta asta hormones û metabolîtan de wergerandin di nav devera hucreyê de û wergerandin çalakiya metabolê hucreyên normal û paşê ji wan biparêze ji insot11,12 chemotherapeutic. Hucreyên kanser, bi nerazîbûna antî-pêşveçûnên bi van mercên van birçîbûnê ve têne danîn, dibe ku bersiva dijberiya hucreyên normal be û hingê ji bo kemotaparî û kanserên din ên hesas bibin.

Rektoriya Pergalê ya Fasting

The response to fasting is orchestrated in part by the circulating levels of glucose, insulin, glucagon, growth hormone (GH), IGF1, glucocorticoids and adrenaline. During an initial post-absorptive phase, which typically lasts 6�24hours, insulin levels start to fall, and glucagon levels rise, promoting the breakdown of liver glycogen stores (which are exhausted after approximately 24hours) and the consequent release of glucose for energy.

Glukagon û astên kêm ên însulînê jî perçebûna trîglîserîdan (ku bi piranî di nav tevna adipozê de hatine hilanîn) li glîserol û asîdên çewrî yên belaş geş dike. Di dema rojiyê de, piraniya şaneyan ji bo enerjiyê asîdên çewriyê bikar tînin, dema ku mejî xwe dispêre glukozê û laşên ketonî yên ku ji hêla hepatocytes ve têne hilberandin (laşên keton dikarin ji acetyl-CoA-yê ku ji asîdê rûn-? Oksîdasyon an ji asîdên amînoyî yên ketogenîk çêkirî werin hilberandin). Di qonaxa ketogenîk a rojiyê de, laşên ketone di navgira mîlîmolaran de digihîjin komkojiyonan, bi gelemperî piştî destpêka rojiyê piştî 2 3 rojan dest pê dikin. Ligel glycerol û amîno asîdên ku ji rûn hatine girtin, laşên keton glukoneogjenezê dişewitînin, ku asta glukozê bi komaniyek nêzîkê 4mM (70mg per dl) diparêze, ku piranî ji hêla mêjî ve tê bikar anîn.

Glucocorticoids û adrenalîn di heman demê de ji bo sererastkirina adaptasyona metabolê ya rojiyê, arîkariya domandina asta şekirê xwînê û teşwîqkirina lîpolîzê dikin20,21. Nemaze, her çend rojî bi kêmî ve dikare asta GH-ê bi demkî zêde bike (ji bo zêdekirina glukoneogenesis û lîpolîzê û kêmkirina girtina glukozê ya derdorê), rojî asta IGF1 kêm dike. Wekî din, di bin şert û mercên rojiyê de, çalakiya biyolojîkî ya IGF1 ji hêla zêdebûna asta proteîna girêdana faktora mezinbûnê ya mîna însulînê 1 (IGFBP1) ve tê asteng kirin, ku bi IGF1-a gerok ve girêdide û pêşî li danûstendina wê bi receptor22 ya rûbera hucreyê re digire.

Di dawiyê de, lezkirina asta lîpa-leptîn, hormonê bi piranîya adipocîtes têne çêkirin ku bi birçîbûnê dike, dema ku asta adiponectin zêde dibe, ku zêdebûna achekêşkêşan xNUMX zêde dibe. Ji ber vê yekê, di encamê de, pêşniyarên bersivê sîstematîk a mammalî ku rojane ji bo rojgirtina rojane ya asta glucose û însulînê ye, asta bilindan glucagon û qutên bilind,, asta IGF23,24 û leptîn û bilindtirîn adiponectin.

Pirsgirêka Cellular ya Bi Fasting

The response of healthy cells to fasting is evolutionarily conserved and confers cell protection, and at least in model organisms, has been shown to increase lifespan and healthspan12,22,25�31. The IGF1 signalling cascade is a key signalling pathway involved in mediating the effects of fasting at the cellular level. Under normal nutrition, protein consumption and increased levels of amino acids increase IGF1 levels and stimulate AKT and mTOR activity, thereby boosting protein synthesis. Vice versa, during fasting, IGF1 levels and downstream signalling decrease, reducing AKT-mediated inhibition of mammalian FOXO transcription factors and allowing these transcription factors to transactivate genes, leading to the activation of enzymes such as haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase (SOD) and catalase with antioxidant activities and protective effects32�34. High glucose levels stimulate protein kinase A (PKA) signalling, which negatively regulates the master energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK)35, which, in turn, prevents the expression of the stress resistance transcription factor early growth response protein 1 (EGR1) (Msn2 and/or Msn4 in yeast)26,36.

Rojîgirtin û tixûbdariya glukozê ya encamgirtî çalakiya PKA-yê asteng dike, çalakiya AMPK-ê zêde dike û EGR1-ê çalak dike û bi vî rengî bandorên parastina hucreyê, yên di myocardium22,25,26-ê de jî digihîne dest. Di paşiya paşîn de, rojî û FMD (ji bo pêkhateya wan li jêr binihêrin) jî xwedî kapasîteya pêşvebirina bandorên nûvejen (Box 1) ji hêla mekanîzmayên molekulî ve, yên ku hin ji wan di pençeşêrê de têkildar bûne, wekî zêdekirina otofagî an jî derxistina çalakiya sirtuin22,37 49 .

Tenduristiya Xwîner Di Dermanan FMDs

The dietary approaches based on fasting that have been investigated more extensively in oncology, both preclinically and clinically, include water fasting (abstinence from all food and drinks except for water) and FMDs11,12,17,25,26,50�60 (Table 1). Preliminary clinical data indicate that a fast of at least 48hours may be required to achieve clinically meaningful effects in oncology, such as preventing chemotherapy-induced DNA damage to healthy tissues and helping to maintain patient quality of life during chemotherapy52,53,61.

Lêbelê, piraniya nexweşan di temamkirina rojîgirtina avê de red dikin an jî zehmetiyên wan hene, û xetereyên potansiyel ên kêmasiya kaloriye û mîkrokêşan a pê re têkildar zehmet e ku werin rastandin. FMDs rêjîmên parêzî ne ku bi kalorî pir kêm in (ango, bi gelemperî di navbera 300 û 1,100kcal rojê de), şekir û proteîn têne sêwirandin ku gelek bandorên rojiya-tenê-avê vedigirin lê bi pêgirtina nexweşek çêtir û xetereya xwarinê kêm dikin 22,61,62, 3 Di dema FMD-ê de, nexeş bi gelemperî mîqdarên bêsînor yên avê, beşên piçûk, standardkirî yên bexşên sebzeyan, şorbeyan, ava şûşê, barên gûzê, û çayên giyayî, û her weha pêvekên mîkrokêşan distînin. Di vekolînek klînîkî ya 5 çerxên mehane yên 1-roj FMD-ê de di babetên gelemperî tendurist de, parêz xweş xweş bû û qurmê laş û tevahî laş, tansiyona xwînê û asta IGF62 kêm kir3. Di ceribandinên klînîkî yên onkolojîk ên berê û domdar de, rojîgirtin an FMD bi gelemperî her 4 1 hefteyan têne birêve birin, ji bo nimûne, bi rejimên kemoterapî re, û dirêjahiya wan di navbera 5 û 52,53,58,61,63 rojan de ye68 3 . Ya girîng, ti bûyerên neyînî yên cidî (asta G52,53,58,61 an jor, li gorî Krîterên Hevpar ên Termînolojiyê ji bo Bûyerên Neyînî) di van lêkolînan deXNUMX nehatine ragihandin.

Ketogenic Diets

Parêzên ketogenîk (KD) rejimên parêzê ne ku xwedan kaloriyek normal, pir-rûn û kêm-karbohîdart 69,70. Di KD-ya klasîk de, rêjeya di navbera giraniya qelew û giraniya hevgirtî ya karbohîdrat û proteîn 4: 1 e. Têbînî, FMD di heman demê de ketogenîk in ji ber ku xwedan naverokek pir-fat in û xwedan şiyana ku di astên laşên ketonê yên dorpêçkirî de bilindbûnên girîng (? 0.5 ​​mmol per lître) derxînin holê. Di nav mirovan de, KD dikare IGF1 û asta însulînê jî kêm bike (ji% 20 ji nirxên bingehîn), her çend ev bandor ji hêla ast û cûreyên karbohîdart û proteînê ve di parêzin71. KD dikarin asta glukoza xwînê kêm bikin, lê ew bi gelemperî di nav rêza normal de dimînin (ango,> 4.4 mmol per lître) 71.

Notably, KDs may be effective for preventing the increase in glucose and insulin that typically occurs in response to PI3K inhibitors, which was proposed to limit their efficacy72. Traditionally, KDs have been used for treating refractory epilepsy, mainly in children69. In mouse models, KDs induce anticancer effects, particularly in glioblastoma70,72�86. Clinical studies indicate that KDs probably have no substantial therapeutic activity when used as single agents in patients with cancer and suggest that potential benefits of these diets should be sought in combination with other approaches, such as chemotherapy, radiotherapy, antiangiogenic treatments, PI3K inhibitors and FMDs72,73.

Hat ragihandin ku KD di rehikên devî û hippocampus de 87,88 xwedî bandorên neuroprotektîf in. Lêbelê, ew ê were tesbît kirin gelo KD jî xwedan bandorên pêşdibistanê yên dişibin rojiyê an FMD-ê ne (Qutî 1) û gelo KD jî dikarin werin bikar anîn da ku memikên zindî ji jehrîbûna kemoterapiyê biparêzin. Bi taybetî, bandorên nûveker ên rojîgirtinê an FMD-ê ji hêla veguherîna ji moda bersiva-birçîbûnê ve, ku têkçûna pêkhateyên şaneyê û mirina gelek şaneyan, û heyama ji nû ve-xwarinê, ku tê de şanik û şanahî derbas dibin, herî zêde têne xuya kirin 22. Ji ber ku KD neçar dibin ku têkevin nav moda birçîbûnê, perçebûnek mezin a pêkhate û şaneyên hundurokî pêşve naçin û heyamek referandûmê nagirin nav xwe, ne gengaz e ku ew bibin sedema celebê nûvejenkirina hevrêzî ku di dema vegerandina FMD de tê dîtin.

Çapemeniyê Calorie

Gava ku sînorkirina kevneşopî ya kalorî (CR) û parêzên ku di amîno asîdên taybetî de kêm in, ji rojiya periyodîk pir cuda ne, ew bi rojî û FMD-an re di sînor de kêmasiyek bijare ya kêm an zêde parve dikin, û ew bandorên antîcanserê hene 81,89 112. CR bi gelemperî kêmkirina kronîkî ya 20 30% di vejena enerjiyê de ji vexwarina caloriya standard vedihewîne ku dê bihêle kesek giraniyek normal biparêze113,114. Ew di kêmkirina faktorên metirsiya dil û reh û kansera di organîzmayên model de, di nav de prîmat108,109,114, pir bi bandor e.

Lêbelê, CR dikare bibe sedema bandorên alî, wekî guhertinên xuyangiya laşî, zêdebûna hestiyariya sar, hêza kêmkirî, bêserûberiyên mehane, bêberbûn, windakirina libido, osteoporos, hêdî hêdî başkirina birînê, fikra xwarinê, hêrsbûn û depresiyonê. Di nexweşên bi pençeşêrê de, fikarên girîng hene ku dibe ku ew têr-xurekê girantir bike û ew ê bê guman bibe sedema windakirina zêde ya laşê laş18,113 116. CR asta glukoza xwînê ya bi rojî kêm dike, her çend ew di nav rêza normal de bimînin114. Li mirovan, CR-ya kronîk li ser asta IGF1 bandor nake heya ku tixûbdarek proteîn a nerm jî neyê pêkanîn117.

Lêkolînan nîşan dide ku bi hucreyên Paneth li serhejmarên Panethê nîşan dide, CR bi karanîna hucreyên stem digire û ew jî hucreyên stenbolê yên ji DNAyê damaged1 de diparêze, lê ew ne diyar e ku ka bandorên pro-nûjen ên bandor ên din di heman demê de ji aliyê CR. Ji ber vê yekê, daneyên belgeyên pêşniyaz dike ku ji bo fasting û FMDên profîlatîk, nûvebirin û parastina profesyonel biafirîne ku ji cûda an KD an CR-ê ve bêtir xurt e û bêtir hêzdar e.

Di Terapiyê de Rojî & FMD: Bandor li ser asta hormon û metabolîtê

Gelek guhertinên di asta asta hormones û metabolîtan de ku bi gelemperî bi bersivkirina rojaniyê re têne dîtin, ew e ku hebûna bandorên hilberîner (ango, asta asta glûozê, IGF1, insulin û leptin û asta adiponectin zêde dibe) heye. 23,120,121 û / an jî destûra parastina germên tendurustî yên ji alîgirên şêl (ew e ku, asta kêmkirina IGF1 û glucose). Ji ber ku sazgehên ketone dikarin histone deacetylases (HDACs) bikevin, zêdekirina zêdebûna rojane ya ketone dibe ku dibe alîkariya tîmora hêdî û bi rêbazên epigenetîk 122 re bipeyivînin.

Lêbelê, acetoacetata laşê ketone hate şirove kirin ku, li şûna ku kêm bike, mezinbûna hin tîmoran, wekî melanomasên bi BRAF123 mutated, bilezîne. Ew guhertinên ku delîlên herî xurt ji bo wan heye ku rolek wan di bandorên sûdwergirtî yên rojî û FMD-an de heye li hember penceşêrê, kêmkirina astên IGF1 û glukozê ne. Di asta molekuler de, rojîgirtin an FMD cascades îşaretkirina hundurokî kêm dike di nav wan de IGF1R AKT mTOR S6K û îşaretkirina cAMP PKA, otofagiyê zêde dike, dibe alîkar ku şaneyên normal li ber stresê bisekinin û ewlehiya antîkanser pêşve dibe 25,29,56,124

Berxwedana Berxwedana Berxwedan: Zêdetirbûna Kontrola Kîmotîpiyê

Hin ortolojên onkojenê hevîrtirşkê, wek Ras û Sch9 (ortolojiya fonksiyonel a mammalan S6K), dikarin di organîzmayên model de berxwedana stresê kêm bikin27,28. Wekî din, mutasyonên ku IGF1R, RAS, PI3KCA an AKT çalak dikin, an ku PTEN neçalak dikin, di piraniya kanserên mirovan de hene10. Bi hev re, ev rê li ber hîpoteza ku birçîbûn dê bibe sedema bandorên berevajî di penceşêrê de li hember şaneyên normal di warê kapasîteya wan a li hember stresên hucreyê de, tevî kemoterapiyê. Bi gotinek din, birçîbûn dikare bibe sedema berxwedana stresê ya cihêreng (DSR) di navbera hucreyên normal û kanserê de.

Li gorî hîpoteza DSR, hucreyên normal bersivê didin birçîbûnê bi kêmkirina belavbûna têkildar û biyojenêza rîbozomê û / an jî genên kombûnê, ku hucreyan neçar dike ku têkevin moda xwe-parastin û wan ji zirara ku ji hêla kemoterapî, radyoterapî û madeyên din ên jehrîn ve çêdibe diparêze. Berevajî vê, di hucreyên penceşêrê de, ev awayê xwe-parastinê bi guhertinên onkojenîk ve tê asteng kirin, ku dibe sedema astengkirina rêgezên bersivdayina stresê12 (Wêne. 1). Li gorî modela DSR, birçîbûna demkurt an jêbirina homologên proto-onkojen (ango, Sch9 an hem Sch9 û hem jî Ras2) parastina Saccharomyces cerevisiae li hember stresa oksîdatîf an dermanên kemoterapiyê 100 qat zêde kir li gorî hevîrtirşkê. şaneyên ku homologa onkojenê ya çalak Ras2val19 diyar dikin.

Encamên bi vî rengî di hucreyên memikan de jî hatin bidestxistin: rûbirûbûna medyaya kêm-glukoz hucreyên glia yên seretayî yên mişkî li hember jehrîbûna ji hîdrojen peroksîtê an cyclophosphamide (kîmoterapî prooksîdan) diparêze, lê xetên hucreyên kansera neuroblastoma û glioma mişk, mişk û mirovan neparêze. Li gorî van çavdêriyan, rojîyek 2-rojî bi bandor zindîbûna mêşên ku bi etoposide bi dozek bilind ve hatî derman kirin li gorî mêşên ne-rojî zêde kir û zindîbûna mêşên allografthilgirê neuroblastoma li gorî mêşên tîmor-hilgirê ne-rojî zêde kir12.

Di lêkolînên paşîn de hat dîtin ku îşaretkirina IGF1-ê ya di bersiva rojiyê de kêm dike, glia û neuronên seretayî diparêze, lê ne şaneyên glioma û neuroblastoma, ji siklophosfamîd û ji pêkhatên pro-oksîdatîf diparêze û fibroblastên embrîyonîk ên mişkan ji doxorubicin29 diparêze. Mişkên kezebê IGF1-kêmasiyê (LID), ajalên transgenîk ên ku bi jenerasyona genê ya Igf1 vebirîne ya ku bi 70-80% kêmkirina asta IGF1 ya dorpêçandî nîşan dide (astên wekhev ên ku bi masîgiriya 72-demjimêr bi dest xistin) 29,125, li dijî parastin doxorubicîn jî di nav de, ji her çar dermanên kemoterapî hatine ceribandin.

Lêkolînên histolojî tenê di mêşên kontrolê yên bi doxorubicîn-ê hatine dermankirin lê ne di mişkên LID-ê de nîşanên myopatiya dil-doxorubicîn-întîjayî nîşan didin. Di ceribandinên bi ajalên xwedan melanoma re ku bi doxorubicîn de hatine dermankirin, di navbera pêşveçûna nexweşîyê de di navbera mişkên kontrolê û LID de cûdahî tune, ev diyar dike ku şaneyên pençeşêrê ji kemoterapiyê bi kêmkirina asta IGF1 ve nehatine parastin. Lêbelê, dîsa, mişkên LID-ê yên tîmorparêz li gorî heywanên kontrolê ji ber hêza wan a ku li hember jehrîbûna doxorubicîn li ber xwe didin, avantajek zindî ya berbiçav nîşan dan. Ji ber vê yekê, bi tevahî, van encaman piştrast kir ku dakêşana IGF29 mekanîzmayek sereke ye ku bi wê rojiyê tehemûla kemoterapî zêde dike.

Both dexamethasone and mTOR inhibitors are widely used in cancer treatment, either because of their efficacy as anti-emetics and anti-allergics (that is, corticosteroids) or for their antitumour properties (that is, corticosteroids and mTOR inhibitors). However, one of their main and frequently dose-limiting side effects is hyperglycaemia. Consistent with the notion that increased glucose�cAMP� PKA signalling reduces resistance to toxicity of chemotherapeutic drugs12,26,126, both dexamethasone and rapamycin increase toxicity of doxorubicin in mouse cardiomyocytes and mice26. Interestingly it was possible to reverse such toxicity by reducing circulating glucose levels through either fasting or insulin injections26.

Van destwerdanan çalakiya PKA-yê kêm dikin dema ku çalakiya AMPK-ê zêde dike û bi vî rengî EGR1-ê çalak dike, ev diyar dike ku îşaretkirina cAMP PKA-yê bi riya EGR1-ê DSR-ê rojî-birîn dike navber (ref. 26). EGR1 di heman demê de vegotina peptidên cardioprotective, wekî peptide natriuretic atrial (ANP) û peptide natriuretic-type B (BNP) di tevna dil de, ku dibe sedema berxwedana doxorubicîn, pêşve dibe. Wekî din, dibe ku rojîgirtin û / an FMD mişkan ji kardiyomiyopatî-ya ku doxorubicîn pêxistiye bi xurtkirina otofagiyê biparêze, ku dibe ku tenduristiya şaneyê bi kêmkirina hilberîna oksîjena reaksiyonî (ROS) bi rakirina mitokondriyên fonksiyonel û bi rakirina komikên jehrîn pêşve bibe.

Ji bilî kêmkirina jehra kemoterapî ya di şaneyan de û zêdekirina mayîna mişkên bi kemoterapî-dermankirî de, çerxên rojiyê nûvekirina mejiyê hestî çêdike û pêşî li zexta immunosasyonê digire ku ji hêla cyclophosphamide ve tê girêdan bi awayek têkildarî PKA û IGF1. Ji ber vê yekê, encamên pêş-klînîkî yên berbiçav potansiyelê rojî û FMD-ê nîşan dikin ku tehemuliya kemoterapî zêde dikin û ji bandorên mezin dûr dikevin. Ji ber ku daneyên klînîkî yên destpêkê bêtir piştgiriyê didin vê potansiyelê, ev lêkolînên pêş-klînîkî ji bo nirxandina FMD-ê di ceribandinên klînîkî yên bêserûber de bi TEAE-an re wekî xala dawiya bingehîn ramanek xurt ava dikin.

Astengkirina Stenbolê: Zêdekirina Dirinên Kanserên Kanseran

Ger bi tena serê xwe were bikar anîn, piraniya destwerdanên parêzê, tevî rojîgirtin û FMD, li dijî pêşkeftina penceşêrê bandorên tixûbdar hene. Li gorî hîpoteza hestiyarkirina stresê ya cihêreng (DSS), hevgirtina rojiyê an FMD-ê bi dermankirinek duyemîn re pir sozdartir e11,12. Ev hîpotez pêşbînî dike ku, dema ku hucreyên penceşêrê dikarin xwe bi tansiyonên oksîjen û xurekên tixûbdar re biguncînin, gelek celeb hucreyên penceşêrê nikaribin guherînên ku rê bidin saxbûna di hawîrdora kêm-xwarinê û jehrî de ku ji hêla tevhevkirina rojî û kemoterapî ve hatî çêkirin de pêk bînin. , bo nimûne. Ceribandinên destpêkê yên di kansera pêsîrê, melanoma û hucreyên glioma de zêdebûnek paradoksîkî di vegotina genên bi belavbûnê de an jî genên biogenesis û berhevkirina rîbozomê di bersiva rojiyê de dîtin11,12. Guhertinên weha bi aktîvkirina AKT û S6K ya neçaverêkirî re, meyla hilberîna zirara ROS û DNA û hestiyariyek ji dermanên zirardar ên DNA re (bi rêya DSS)11.

We consider such an inappropriate response of cancer cells to the altered conditions including the reduction in IGF1 and glucose levels caused by fasting or FMDs as a key mechanism underlying the antitumour properties of these dietary interventions and their potential usefulness for separating the effects of anticancer treatments on normal versus malignant cells11,12 (Fig. 1). In line with the DSS hypothesis, periodic cycles of fasting or of FMDs are sufficient to slow the growth of many types of tumour cells, ranging from solid tumour cell lines to lymphoid leukaemia cells, in the mouse and, most importantly, to sensitize cancer cells to chemotherapeutics, radiotherapy and tyrosine kinase inhibitors (TKIs)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128.

Bi kêmkirina berdestbûna glukozê û zêdekirina asîdê rûnê? -Oxîdasyonê, rojîgirtin an FMD dikarin di heman demê de veguherînek ji glîkolîzasyona aerobîk (bandora Warburg) ber bi fosforîlasyona oksîda oksîdatîf a mitokondrîal ve di şaneyên pençeşêrê de, ku ji bo domandina mezinbûna şaneya pençeşêrê di hawîrdora herî kêm-xurek de pêdivî ye 50 (Figikil 2). Vê veguherîn dibe sedema zêdebûna hilberîna ROS11 di encama çalakiya nefesê ya mîtokondrîal de û dibe ku di heman demê de kêmkirina potansiyela redoxa şaneyê ya ji ber kêmkirina senteza glutathione ji glîkolîzê û rêça fosfata pentozê50 jî hebe. Bandora hevgirtî ya zêdekirina ROS û parastina antioxidant kêmkirî stresa oksîdatîfê di şaneyên pençeşêrê de zêde dike û çalakiya kemoterapîçan zêde dike. Bi taybetî, ji ber ku çalakiyek glîkolîtîk a bilind a ku ji hêla hilberîna bilind-laktat ve tê pêşandan di gelek celebên pençeşêrê129 de pêşbîniya êrişkariyê û meyla metastatîk eXNUMX, bandorên dijî-Warburg ên rojiyê an FMD xwedî potansiyel e ku bi taybetî li dijî kanserên êrişker û metastatîk bi bandor be.

Ji bilî guhertina metabolîzmê, rojî an FMD guhertinên din derdixe holê ku dikare DSS-ê di hucreyên kansera pankreasê de pêşve bibe. Rojîgirtin astên derbirînê yên veguhezkarê nukleozîd 1 (ENT1), veguhezkarê gemcitabine li seranserê membrana plazmayê zêde dike, û dibe sedema baştirkirina çalakiya vê dermanê128. Di hucreyên kansera pêsîrê de, rojî dibe sedema guherandina SUMO2-navbeynkar û/an SUMO3-navbeynkar a REV1, DNA polymerase û proteînek p53-girêdayî127. Ev guheztin şiyana REV1 ya astengkirina p53 kêm dike, dibe sedema zêdebûna transkripsiyona p53-navbeynkar a genên pro-apoptotîk û, di dawiyê de, hilweşîna hucreya penceşêrê (Hêjî. 2). Rojîgirtin di heman demê de şiyana TKI-yên ku bi gelemperî têne rêve kirin zêde dike ku mezinbûna hucreyên penceşêrê û / an mirinê rawestîne bi xurtkirina astengkirina nîşana MAPK-ê û, bi vî rengî, astengkirina vegotina genê ya girêdayî faktora veguheztina E2F, lê di heman demê de bi kêmkirina girtina glukozê17,54.

Di dawiyê de, rojî dikare receptora leptîn û îşaretkirina wê ya jêrîn bi navgîniya proteîna PR/SET domain 1 (PRDM1) bi rê ve bibe û bi vî rengî dest pê bike û pêşkeftina şaneya B û hucreya T ya leukemiya lîmfoblastîk a akût (ALL) berevajî bike. leukemia (AML) 55. Balkêş e, lêkolînek serbixwe destnîşan kir ku pêşgirên hucreya B rewşek sînordarkirina kronîk a di peydakirina glukoz û enerjiyê de ku ji hêla faktorên transkrîpsiyonê PAX5 û IKZF1 ve hatî ferz kirin nîşan didin (ref. 130). Mutasyonên di genên ku van her du proteînan kod dikin, ku di zêdetirî 80% ji bûyerên ALL-ya pre-B-hucreyê de hene, hate destnîşan kirin ku girtina glukozê û asta ATP zêde dike. Lêbelê, veavakirina PAX5 û IKZF1 di hucreyên preB-ALL de bû sedema qeyranek enerjiyê û hilweşîna hucreyê. Li gel lêkolîna berê hatî girtin, ev xebat destnîşan dike ku ALL dibe ku ji sînorkirina xurek û enerjiyê ya ku ji hêla rojiyê ve hatî ferz kirin hesas be, dibe ku berendamek klînîkî ya baş ji bo ceribandina bandora rojiyê an FMD-ê temsîl bike.

Bi taybetî, dibe ku gelek celebên şaneyên pençeşêrê, AML29 jî, dikarin bi dorpêçkirina guherînên metabolîk ên ku bi rojî an FMD têne ferzkirin, berxwedanê bi dest xwe bixin, ihtîmalek ku ji hêla heterojeniya metabolîk ve ku gelek kanser diyar dike129 jî zêde dibe. Ji ber vê yekê, armancek sereke ji bo pêşerojek nêz dê naskirina celebên pençeşêrê yên ku ji van rejimên xwarinê re herî pir hesas in bi navgîniya biyomarkeran. Li aliyê din, dema ku bi dermanên standard re, rojîgirtin an FMD kêm caran di xwedîkirina berxwedanê de di modelên mişkê pençeşêrê de encam girt, û berxwedana li hember rojiyê bi kemoterapî re jî di lêkolînên in vitro de ne diyar e, girîngiya destnîşankirina dermanên ku, dema ku bi FMD re têkildar be, li hember şaneyên pençeşêrê bi jehrîbûna hindik a hucre û lebatên normal re bandorên jehrî yên bi hêz çêdibe11,17,50,55 57,59,124.

Xweşandina Endamê Entitumourê ya Bi Fasting an FMD

Daneyên paşîn destnîşan dikin ku rojîbûn an FMD bi serê xwe, û bi rêjeyek mezintir dema ku bi kemoterapiyê re tê hev kirin, berbelavbûna pêşiyên lîmfoîdê dimeşîne û bi mekanîzmayên cihêreng ve êrişa xweparastinê ya tumor pêşve dike25,56,60,124. FMD di hucreyên penceşêrê de di vivo de îfadeya HO1, proteînek ku parastina li dijî zirara oksîdative û apoptozê dide, kêm kir, lê di hucreyên normal de îfadeya HO1 zêde kir124,131. Daxistina HO1 di hucreyên kanserê de navbeynkariyê dike kemosensîtbûna ji ber FMD-ê bi zêdekirina cytotoxicity-girêdayî lîmfocyte-girêdayî CD8+ tûmor, ku dibe ku ji hêla daxistina hucreyên T-ya birêkûpêk ve were hêsan kirin124 (Wêne. 2). Lêkolînek din, ku şiyana rojiyê an FMD û mîmetîkên CR ji bo baştirkirina çavdêriya parastinê ya dijî penceşêrê piştrast kir, tê vê wateyê ku bandorên antîpenceşêrê yên rojiyê an FMD-ê dibe ku li ser kanserên xweser, lê ne kêmasiya otofajiyê derbas bibin56. Di dawiyê de, lêkolînek vê dawîyê ya rojîgirtina rojane ya 2 hefte di modela kansera kolonê ya mişkî de destnîşan kir ku, bi aktîvkirina otofagiyê di hucreyên penceşêrê de, rojî îfadeya CD73 kêm dike û di encamê de hilberîna adenosine immunosuppressive ji hêla hucreyên penceşêrê ve kêm dike60. Di dawiyê de, kêmkirina CD73 bi rojiyê ve hate destnîşan kirin ku pêşî li guheztina macrofage berbi fenotîpek immunosuppressive M2 bigire (Wêne. 2). Li ser bingeha van lêkolînan, balkêş e ku meriv texmîn bike ku FMD dikare bi taybetî li şûna an digel frensiyonên nuqteya kontrolê ya parastinê132, vakslêdanên penceşêrê an dermanên din ên ku bergiriya dijî tumorê dimeşînin re bikêrhatî bin, di nav de hin kemoterapiyên kevneşopî133.

Di Modela Mojole de Anticancer Diets

Bi tevahî, encamên lêkolînên pêş-klînîkî yên rojîbûnê an FMD-ê di modelên pençeşêra heywanan de, di nav wan de modelên ji bo kansera metastatîk (Table 2), nîşan dide ku rojiya bihurî an FMD-ê bandorên antî-kanserê yên pleyotropîk digirin û çalakiya kemoterapî û TKI-ê xurt dikin dema ku bandorên parastinê û nûvejen dikin. di gelek organan de 22,25. Bêyî rojîgirtin û / an FMD-an gihîştina heman bandorên dê pêşî nasname û paşê jî karanîna gelek dermanên bibandor, biha û pir caran jehrîn hewce bike û dibe ku bêyî avantaja danîna parastina şaneya tendurist be. Hêjayî gotinê ye ku bi kêmî ve di du lêkolînan de rojîgirtin digel kemoterapî îspat kir ku tenê destwerdan e ku dikare di paşkêşek tîmora tevahî an zindîtiya dirêj-mayî de di perçeyek domdar a heywanên dermankirî de pêk were11,59

Chronic KDs also show a tumour growth-delaying effect when used as a monotherapy, particularly in brain cancer mouse models77,78,80�82,84,134. Gliomas in mice maintained on a chronic KD have reduced expression of the hypoxia marker carbonic anhydrase 9 and of hypoxia-inducible factor 1?, decreased nuclear factor-?B activation and reduced vascular marker expression (that is, vascular endothelial growth factor receptor 2, matrix metalloproteinase 2 and vimentin)86. In an intracranial mouse model of glioma, mice fed a KD exhibited increased tumour-reactive innate and adaptive immune responses that were primarily mediated by CD8+ T cells79. KDs were shown to improve the activity of carboplatin, cyclophosphamide and radiotherapy in glioma, lung cancer and neuroblastoma mouse models73�75,135. In addition, a recent study shows that a KD could be very useful in combination with PI3K inhibitors72. By blocking insulin signalling, these agents promote glycogen breakdown in the liver and prevent glucose uptake in the skeletal muscle, which leads to transient hyperglycaemia and to a compensatory insulin release from the pancreas (a phenomenon known as �insulin feedback�). In turn, this raise in insulin levels, which can be protracted, particularly in patients with insulin resistance, reactivates PI3K�mTOR signalling in tumours, thus strongly limiting the benefit of PI3K inhibitors. A KD was shown to be very effective at preventing insulin feedback in response to these drugs and to strongly improve their anticancer activity in the mouse. Finally, according to a study in a murine tumour-induced cachexia model (MAC16 tumours), KDs could help prevent the loss of fat and non-fat body mass in patients with cancer85.

CR reduced tumorigenesis in genetic mouse cancer models, mouse models with spontaneous tumorigenesis and carcinogen induced cancer mouse models, as well as in monkeys91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. By contrast, a study found that CR from middle age actually increases the incidence of plasma cell neoplasms in C57Bl/6 mice139. However, in the same study, CR also extended maximum lifespan by approximately 15%, and the observed increase in cancer incidence was attributed to the increased longevity of mice undergoing CR, the age at which tumour-bearing mice undergoing CR died and the percentage of tumour-bearing mice undergoing CR that died. Thus, the authors concluded that CR probably retards promotion and/or progression of existing lymphoid cancers. A meta-analysis comparing chronic CR with intermittent CR in terms of their ability to prevent cancer in rodents concluded that intermittent CR is more effective in genetically engineered mouse models, but it is less effective in chemically induced rat models90. CR was shown to slow tumour growth and/or to extend mouse survival in various cancer mouse models, including ovarian and pancreatic cancer140,94 and neuroblastoma81.

Ya girîng, CR di gelek modelên penceşêrê de çalakiya dermankirina antîpenceşêrê baştir kir, di nav de çalakiya antîgirek antîIGF1R (ganitumab) li dijî penceşêra prostatê141, cyclophosphamide li dijî hucreyên neuroblastoma135 û astengkirina otofagiyê di xenografên HRAS-G12V de ku şaneyên gurçikên nemir ên HRAS-G100V veguherandine. Lêbelê, CR an KD bi hev re digel dermanên dijî kanserê ji rojiyê kêmtir bi bandor xuya dike. Lêkolînek mişkî diyar kir ku, berevajî rojiyê tenê, CR tenê nekare mezinbûna gliomayên mişkê yên GL26 ên ku bi binê çerm mezin dibin kêm bike û ku, dîsa, berevajî rojiya kurt-kurt, CR çalakiya cisplatinê li hember pêsîrê 4T1 ya binî zêde nekir. tûmor51. Di heman lêkolînê de, rojîgirtin jî di zêdekirina tolerasyona doxorubicin51 de ji CR û KD-ê pir bi bandortir îsbat kir. Her çend rojî an FMD, CR û KD-ê îhtîmal e ku li ser rêyên îşaretê yên lihevkirî tevbigerin û modul bikin jî, rojî an FMD belkî di qonaxek akût a tund a herî zêde ya çend rojan de bandorê li mekanîzmayên weha bi rengekî tundtir dike.

Dûv re qonaxa vexwarinê dikare ji nûvekirina homeostaza tevahiya organîzmê re bibe alîkar, lê di heman demê de mekanîzmayên ku dikarin nasîn û rakirina tumorê pêşve bibin û şaneyên tendurist ji nû ve nûve bikin jî çalak bike û xurt bike. CR û KD destwerdanên kronîk in ku dikarin tenê bi nermî rêça hîskirina xurekê bitepisînin, belkî bêyî ku bigihîjin hin tixûbên ku ji bo baştirkirina bandorên dermanên dijî kanserê hewce ne, di heman demê de barek mezin û bi gelemperî kêmkirina giraniya pêşkeftî ferz dikin. CR û KD wekî rêgezên parêzê yên kronîk ên di nexweşên bi penceşêrê de dijwar e ku bêne bicîh kirin û îhtîmal e ku xetereyên tenduristiyê li xwe bigirin. CR dibe ku bibe sedema windabûna giran a girseya laşê bêhêz û kêmkirina hormonên steroîd û dibe ku fonksiyona berevaniyê142. KD-yên kronîk jî bi bandorên aliyî yên bi heman rengî her çend kêmtir giran ve girêdayî ne143. Ji ber vê yekê, rojîgirtinên periyodîk û dewreyên FMD yên ku ji 5 rojan kêmtir dom dikin digel dermanên standard têne sepandin xwedî potansiyelek bilind e ku dermankirina penceşêrê baştir bike û bandorên wê yên alî kêm bike. Nemaze, ew ê girîng be ku meriv bandora berhevkirina FMD-yên periyodîk, KD-yên kronîk û dermankirinên standard were lêkolîn kirin, nemaze ji bo dermankirina penceşêrên êrîşkar ên wekî glioma.

Fasting and FMDs in Cancer Prevention

Lêkolînên epîdemolojîk û lêkolînan di heywanên 108,109,144, û mirovên ku piştgiriya ku ji bo demokrasiya Çîn û demjimêrî û / an jî an FMD dikare bi bandorên pêşniyarî yên li mirovan dihêlin. Lêbelê, CR dikare di nav gelemperî de pirsgirêkên peydakirina û bandorên guman yên xXUMX dibe. Bi vî awayî, pêşniyarên pêşniyarên li ser xwarina ku xwar dikin (an jî ji ber dûr ve) û herweha pêşniyarên pêşniyarên jiyanê yên ku rîska kanseriyê kêm dike, têne çêkirin. bandorên nerazî û lêkolînên klînîk ên klîmîk-kansera xwe yên kanseriyê binirxînin.

Wekî ku berê hate behs kirin, çerxên FMD dibe sedema kêmkirina IGF1 û glukozê û bilindkirina IGFBP1 û laşên ketone, ku ev guhertinên mîna yên ku ji hêla rojiyê ve têne çêkirin in û biyomarkerên bersiva rojiyê ne22. Dema ku mişkên C57Bl/6 (ku bi temen mezin dibin xwebexş tîmoran çêdikin, di serî de lîmfoma) 4 rojan mehê du caran bi FMD-ya weha ji temenê navîn dest pê dike û parêzek ad libitum di heyama di navbera çerxên FMD de, bûyera neoplazmayê bû. ji 70% di mişkên ku di parêza kontrolê de ne daketiye bi qasî% 40 di mişkên di koma FMD de (kêmkirinek giştî 43%)22. Wekî din, FMD ji 3 mehan zêdetir bûyera mirinên bi neoplazmayê paşxist, û hejmara heywanên bi gelek birînên nenormal di koma kontrolê de ji mişkên FMD ji sê qatan zêdetir bû, ev nîşan dide ku di mişkên FMD de gelek tumor kêmtir êrîşkar an bextewar.

Lêkolînek berê ya rojîgirtina rojek din, ku li mişkên navsere bi tevahî 4 mehan hate kirin, her weha dît ku rojî bûyera lîmfoma kêm kir, û ji %33 (ji bo mêşên kontrolê) gihand %0 (di rojiyê de. heywan)145, her çend ji ber kurtbûna dema lêkolînê nayê zanîn ka gelo ev rejîma rojiyê pêşî li destpêkirina tumorê girt an bi tenê dereng xist. Wekî din, rojiya cîhêreng mehê 15 rojan rojîgirtina bêkêmasî ya tenê-av ferz dike, di heman demê de di ceribandina FMD ya ku li jor hatî destnîşan kirin de mêş li ser parêzek ku tenê 8 rojan di mehê de rêjeyek sînorkirî ya xwarinê peyda dike hatine danîn. Di mirovan de, 3 çerxên FMD-ya 5-rojî mehê carekê hate destnîşan kirin ku qelewbûna zikê û nîşangirên iltîhabayê û her weha asta IGF1 û glukozê di mijarên ku asta van nîşankeran zêde ne62 kêm dike, ev destnîşan dike ku karanîna demkî ya FMD dikare bi potansiyel bibe xwedî. bandorên pêşîlêgirtinê yên ji bo qelewbûnê an bi iltîhaba têkildar, lê di heman demê de kanserên din ên di mirovan de, wekî ku ji bo mişkan hatî destnîşan kirin22.

Ji ber vê yekê, encamên sozdar ên lêkolînên pêş-klînîkî digel daneyên klînîkî yên li ser bandora FMD li ser faktorên xetereyê ji bo nexweşiyên bi pîrbûnê, tevî kanserê62, piştgirî dide lêkolînên randomkirî yên pêşerojê yên FMDs wekî amûrek belkî bi bandor ji bo pêşîlêgirtina penceşêrê, her weha. wekî şert û mercên kronîk ên din ên bi pîrbûnê re, di mirovan de.

Karûbarên Clinical Li Di Oncology

Lêkolînên Çar ên çarçoveya rojan û FMDsên ku di nexweşan de ji kemotapîparêz ve hatine belav kirin, îro ji îro52,53,58,61 ve hatine belav kirin. Di rewşeke rewşên 10 de bi cureyên kanserê rehmê, bi pêxember, prostate, ovarian, lung û oesophageal, bi dilxwazî ​​ji bo 140hours berî û / an jî heta 56hours piştî kemotêpî, piştî ku bandorên celebên sereke yên mezin bi rojgirtina xwe ji birçîbûnê re birçîbûn û ronahiyê were ragihandin58. Kesên nexweş (şeş) ku bi kemototêpî digotin û bêyî rojane bêyî ku di rojgirtinê de tengasiyê de, kêmbûna bûyerên xirab û gastrointestî rapor kirin. Ji bilî, di nav nexweşan de ku pêşveçûnê kansera kedê dikare bêne lêkolînkirin, rojbûnê kêmkirina kêmkirina kemotêpaporîk-kêmkirina tedawiya tulor an jî di tomaroka tumoran de ne. Di lêkolîna din de, jinên 13 bi HER2 (bi navê ERBB2 jî tê naskirin), qonaxa qonaxa II / III ya baca tekotere, adriamycin û cyclophosphamide (TAC) kemotîpaporî bi lez (tenê tenê avê) 24hours berî kemotapîpî an jî piştî destpêkê de bêtezkirin. ji bo xwarinên standard standard52 bi xurek.

Rojiya kurt-kurt baş hate tolerans kirin û 7 roj piştî kemoterapiyê kêmbûna navgîniya hejmarên erythrocyte û trombocyte kêm kir. Balkêş e, di vê lêkolînê de, asta ?-H2AX (nîşanek zirara DNA) 30 hûrdem piştî kemoterapiyê di leukocîtên nexweşên ne rojî de lê ne di nexweşên ku rojî girtibûn de zêde bû. Di zêdebûna dozê ya rojiyê de li nexweşên ku kemoterapiya li ser bingeha platînumê derbas dikin, 20 nexweş (ku di serî de ji bo kansera mîrotelial, hêkdank an pêsîrê dihatin derman kirin) ji bo 24, 48 an 72 saetan rojî girtin (wek 48 demjimêran berî kemoterapiyê û 24 saetan dabeş kirin). )53. Pîvanên fezîbilîteyê (wekî sê an zêdetir ji şeş mijaran di her komê de têne destnîşankirin? 200 kcal rojane di dema rojiyê de bêyî jahrbûna zêde) hatin bicîh kirin. Zehmetiyên bi rojiyê re her gav pola 2 an jêrtir bûn, ya herî gelemperî westandin, serêş û gêjbûn bû. Wekî di lêkolîna berê de, di vê ceribandina piçûk de zerara DNA ya kêmbûyî (wekî ku bi ceribandina kometê ve hatî tespît kirin) di leukocît de ji mijarên ku bi kêmî ve 48 demjimêran rojî girtine (li gorî mijarên ku tenê 24 demjimêran rojî girtine) dikare were tespît kirin. Wekî din, meylek ne girîng a berbi neutropeniya kêmtir pola 3 an pola 4 di nexweşên ku 48 û 72 demjimêran rojî digirin li hember kesên ku tenê 24 demjimêran rojî digirin jî hate belge kirin.

Very recently, a randomized crossover clinical trial was conducted assessing the effects of an FMD on quality of life and side effects of chemotherapy in a total of 34 patients with breast or ovarian cancer61. The FMD consisted of a daily caloric intake of<400kcal, primarily by juices and broths, starting 36�48hours before the beginning of chemotherapy and lasting until 24hours after the end of chemotherapy. In this study, the FMD prevented the chemotherapy induced reduction in quality of life and it also reduced fatigue. Again, no serious adverse events of the FMD were reported. Several other clinical trials of FMDs in combination with chemotherapy or with other types of active treatments are currently ongoing at US and European hospitals, primarily in patients who are diagnosed with breast or prostate cancer63,65�68. These are either one-arm clinical studies to assess FMD safety and feasibility or randomized clinical studies focusing either on the effect of the FMD on the toxicity of chemotherapy or on the quality of life of patients during chemotherapy itself. Altogether, these studies have now enrolled over 300 patients, and their first results are expected to become available in 2019.

Pirsgirêkên Di Clinic de

The study of periodic fasting or of FMDs in oncology is not devoid of concerns, particularly in relation to the possibility that this type of dietary regimen could precipitate malnutrition, sarcopenia, and cachexia in predisposed or frail patients (for example, patients who develop anorexia as a consequence of chemotherapy)18,19. However, no instances of severe (above grade 3) weight loss or of malnutrition were reported in the clinical studies of fasting in combination with chemotherapy published as of now, and those patients who did experience a weight loss during fasting typically recovered their weight before the subsequent cycle without detectable harm. Nevertheless, we recommend that periodic anorexia and nutritional status assessments using gold-standard approaches18,19,146�150 should be an integral part of these studies and that any ensuing nutritional impairment in patients undergoing fasting and/or FMDs is rapidly corrected.

encamên

Rojiya rojane an FMD bi berdewamî di modelên pençeşêrê mişk de bandorên antîqanserê yên bi hêz nîşan didin ku tê de qabîliyeta kemoradîoterapî û TKI-an jî hêzdarkirin û parastina xweseriya antîkanser heye. Çerxên FMD ji rejimên parêza kronîk gengaztir in ji ber ku ew dihêlin nexweş di dema FMD-ê de bi rêkûpêk xwarinê bixwin, di navbera çerxan de parêzek normal bidomînin û di windabûna giran a giran de û dibe ku bandorên xirabker li ser pergalên parastin û endokrîn çênebe. Bi taybetî, wekî dermanên serbixwe, rojiya bihurîn an dewra FMD dibe ku li dijî tîmên damezrîner bandorek kêm nîşan bide. Bi rastî, di mişkan de, rojîgirtin an FMD li ser pêşveçûna gelek kanserên bi heman rengî kemoterapî bandor dikin, lê tenê, ew kêm kêm bi bandora ku bi dermanên penceşêrê re peyda dibe ku dibe sedema zindîbûna bê kanser 11,59 li hev dikin. Ji ber vê yekê, em pêşniyar dikin ku ew têkelbûna dewrên FMD-ê yên periyodîk bi dermankirinên standard re ku potansiyela herî mezin digire ku di nexweşan de zindîbûna bê-kanser pêşve bibe, wekî ku ji hêla modelên mişk ve 11,59 (Hêjîrê 3) tête pêşniyar kirin.

Dibe ku ev tevlihevî ji ber çend sedeman bi taybetî bi hêz be: Yekem, dermanên penceşêrê û dermankirinên din dikarin bi bandor bin, lê beşek nexweşan bersivê nadin ji ber ku hucreyên penceşêrê stratejiyên metabolîk ên alternatîf ên ku ber bi saxbûnê ve diçin qebûl dikin. Van awayên metabolîk ên alternatîf ji ber kêmasî an guheztinên glukozê, hin asîdên amînî, hormonan û faktorên mezinbûnê, û her weha di rêyên din ên nenas ên ku dibin sedema mirina hucreyê de, di bin şert û mercên rojiyê an FMD de domdar pir dijwartir in. Ya duyemîn, rojî an FMD dikare pêşî li wergirtina berxwedanê bigire an kêm bike. Ya sêyemîn, rojî an FMD hucre û organên normal ji bandorên alîgir ên ku ji hêla cûrbecûr dermanên penceşêrê ve têne çêkirin diparêzin. Li ser bingeha delîlên pêş-klînîkî û klînîkî yên pêkanîn, ewlehî û bandorkerî (di kêmkirina IGF1, rûniya visceral û faktorên xetereya dil de), FMD di heman demê de wekî nêzîkatiyek parêzek maqûl xuya dike ku di pêşîlêgirtina penceşêrê de were lêkolîn kirin. Pirsgirêkek girîng a pêşerojê dê nasîna wan tumoran be ku berendamên çêtirîn in ku ji rojiyê an FMD sûd werbigirin. Tewra di celebên penceşêrê de ku bi eşkere kêmtir bersivê didin rojiyê an FMD-an, hîn jî dibe ku meriv mekanîzmayên berxwedanê nas bike û bi dermanên ku dikarin wê berxwedanê vegerînin destwerdanê bike. Berevajî vê, divê bi celebên din ên parêzan re bêtir hişyarî were girtin, nemaze heke kalorî zêde be, ji ber ku ew dikarin bibin sedema mezinbûna hin kanserên giran û ne astengdar. Mînakî, KD mezinbûna modelek melanoma bi BRAF-a mutated di mişkan de123 zêde dike, û di heman demê de hate ragihandin ku di modelek AML ya mişkî de pêşveçûna nexweşiyê bileztir dike72.

Furthermore, it is essential to apply FMDs with an understanding of the mechanisms of action, since their potency if applied incorrectly could generate negative effects. For example, when rats were fasted and treated with a potent carcinogen before refeeding, this resulted in the growth of aberrant foci in liver, colon and rectum when compared with non-fasted rats151,152. Although the mechanisms involved in this effect are not understood, and these foci may have not resulted in tumours, these studies suggest that a minimum period of 24�48hours between the chemotherapy treatment and the return to the normal diet is important to avoid combining the regrowth signals present during the refeeding after fasting with high levels of toxic drugs such as chemotherapy. The clinical studies of fasting or FMD in patients undergoing chemotherapy support its feasibility and overall safety52,53,58,61. In a small-size randomized trial that enrolled 34 patients, an FMD helped patients maintain their quality of life during chemotherapy and reduced fatigue61. In addition, preliminary data suggest the potential of fasting or FMDs to reduce chemotherapy induced DNA damage in healthy cells in patients52,53.

Ongoing clinical studies of FMDs in patients with cancer63,65�68 will provide more solid answers as to whether prescribing periodic FMDs in combination with conventional anticancer agents helps improve tolerability and activity of the latter. It is important to consider that FMDs will not be effective in reducing the side effects of cancer treatments in all patients and neither will they work to improve the efficacy of all therapies, but they have great potential to do so at least for a portion and possibly for a major portion of patients and drugs. Frail or malnourished patients or patients at risk of malnutrition should not be enrolled in clinical studies of fasting or FMDs, and patient nutritional status and anorexia should be carefully monitored throughout clinical trials. An appropriate intake of proteins, essential fatty acids, vitamins and minerals combined, where possible, with light and/or moderate physical activity aimed at increasing muscle mass should be applied between fasting or FMD cycles in order for the patients to maintain a healthy lean body mass18,19. This multimodal dietary approach will maximize the benefits of fasting or FMDs while at the same time protecting patients from malnutrition.

Çavkanî: